سایت ویستاژن در این مقاله به توضیح ژن درمانی پرداخته است
ژن درمانی
ژن های موجود در سلولهای بدن نقش مهمی در سلامتی ما دارند.در حقیقت ، یک ژن معیوب می تواند ما را بیمار کند. گاهی اوقات همه یا بخشی از یک ژن معیوب و یا از بدو تولد مفقود است ، یا یک ژن می تواند در طول زندگی بزرگسالان تغییر یا جهش یابد. هر یک از این تغییرات می تواند نحوه تولید پروتئین را مختل کند و این می تواند به مشکلات سلامتی یا بیماری کمک کند.
با شناخت این موضوع ، دانشمندان ده ها سال در تلاش بودند تا روش هایی را برای اصلاح ژن ها یا جایگزینی ژن های معیوب با ژن های سالم برای معالجه ، درمان یا جلوگیری از بیماری یا وضعیت پزشکی به کار گیرند.در ژن درمانی ، دانشمندان بسته به مشکلی که وجود دارد می توانند یکی از چندین کار را انجام دهند. آنها می توانند ژن دیگری را که مشکل پزشکی ایجاد نمی کند جایگزین کنند، ژن هایی را برای کمک به بدن در معالجه بیماری یا بعنوان جایگزین برای ژن هایی که مشکل ایجاد می کنند ، اضافه کنند. به منظور قرار دادن ژن های جدید به طور مستقیم در سلول ها ، دانشمندان از وسیله ای به نام “وکتور” استفاده می کنند که از نظر ژنتیکی برای انتقال ژن استفاده می شود.
ژن درمانی می تواند برای اصلاح سلول ها، داخل یا خارج از بدن مورد استفاده قرار گیرد. هنگامی که این کار در داخل بدن انجام شود ، پزشک، وکتور حامل ژن را مستقیماً در قسمتی از بدن که دارای سلول های معیوب است ، تزریق می کند. در نوعی از ژن درمانی که برای اصلاح سلولها در خارج از بدن مورد استفاده قرار می گیرد، می توان خون، مغز استخوان یا بافت دیگری را از بیمار گرفت و انواع خاصی از سلول ها را می توان در آزمایشگاه از هم جدا کرد. وکتور حاوی ژن مورد نظر در این سلول ها وارد می شود؛ سلول ها در آزمایشگاه تکثیر می شوند و دوباره به بیمار تزریق می شوند، که در آنجا به تکثیر خود ادامه می دهند و در نهایت اگر درمان موفیت آمیز باشد،ژنهای جدیدی که توسط وکتور وارد شده‌اند می‌توانند سبب تولید پروتئین‌های عملکردی شوند و اثر مورد نظر را ایجاد کنند.
وکتورهای ویروسی
بسیاری از وکتورهای انتقال ژن،از ویروس‌ها استخراج شده اند.این ویروس‌ها اصلاح شده‌اند و بنابراین اگر در موارد انسانی به کار برده شوند ایجاد بیماری نمی‌کنند.توانایی انتقال و تحویل ژنهای درمانی باعث شده که این ویروس‌ها مناسب طراحی برای سیستم‌های وکتوری شوند.اخیرا دامنه‌ی میزبان و ساختارهای ژنومیک وکتورهای ویروسی در کاربردهای آزمایشگاهی و کلینیکی بسیار گشترش یافته است. ویروس‌های خاص به دلیل گنجایششان در دریافت ژنهای خارجی و توانایی آنها برای انتقال موثر و در نتیجه بیان ژنهای کارآمد،بعنوان وسیله برای انتقال ژن‌ها انتخاب می‌شوند.این‌ها دلایل اصلی این است که وکتورها از ویروس‌ها استخراج می‌شوند و در بیش از 70% ژن‌درمانی‌های کلینیکی در سراسر جهان بکار می‌روند.از این جایی که این وکتورها دارای مزایا و محدودیت‌های منحصر به فردی هستند،هریک از آنها دارای کاربردهایی هستند که مناسب ویژگی آن‌هاست. کاربردهای وکتورهای ویروسی در سالهای اخیر پیشرفتهای دلگرم کننده در ژن درمانی پیدا کرده اند. پیشرفت های چشمگیر در مهندسی وکتور ، انتقال و ایمنی ، درمان مبتنی بر وکتور ویروسی را در خط مقدم پزشکی مدرن قرار داده است. بردارهای ویروسی برای معالجه بیماریهای مختلفی از جمله متابولیک ، قلب و عروق ، عضله ،ماهیچه‌های قلبی، خون شناسی ، چشم پزشکی و عفونت ها و انواع مختلف سرطان استفاده شده اند. پیشرفت های اخیر در زمینه ایمونوتراپی ، هر دو روش پیشگیری و درمانی را ارائه داده است.تعدادی از مطالعات بالینی اثربخشی درمانی و پیشگیری کننده در مدلهای جانوری و علاوه بر این در آزمایشات بالینی را نشان داده اند. چندین داروی وکتور ویروسی نیز در سطح جهان مورد تأیید قرار گرفته است.
امروزه، هر دو ناقل ویروسی و غیر ویروسی مورد استفاده قرار می‌گیرند و درحال توسعه و تغییر و پیشرفت هستند اما از آنجا که این بررسی بر روی ناقلین ویروسی متمرکز است، رویکردهای ژن درمانی غیر ویروسی در ادامه بحث نخواهد شد. در عوض، مروری بر بردارهای مختلف ویروسی مبتنی بر آدنوویروس‌ها ، ویروس‌های مرتبط با آدنو (AAV) ، رتروویروسها ، ویروس‌های هرپس سیمپلکس (HSV) ،لنتی ویروس‌ها بحث خواهد شد.
انواع وکتورهای ویروسی
وکتورهای رتروویروسی با ژنوم سلول آلوده ادغام می شوند. آدنوویروس dsDNA بدون پوشش دارای ظرفیت بسته بندی 7.5 کیلوبایت از DNA خارجی است که بیان اپیزومی کوتاه مدت ژن موردنظر در طیف نسبتاً وسیعی از سلولهای میزبان را فراهم می کند.وکتورهای آدنوویروسی می‌توانند به طور موثری ژن‌ها را به انواع گسترده ای از سلولهای تقسیم شونده و غیر تقسیم شونده وارد کنند اما حذف ایمن سلول های آلوده معمولاً بیان ژن ها را در بدن محدود میکند. ویروس های هرپس سیمپلکس می‌توانند مقادیر زیادی از DNA های خارج ژنومی را منتقل کنند اما با این حال، سمیت و محافظت از بیان ژن به عنوان چالش باقی مانده است. AAV نیز بسیاری از سلول های تقسیم شونده و غیر تقسیم شوند را آلوده میکند اما DNA آن ظرفیت محدودی دارد. وکتورهای AAV ژنوم ssRNA کوچکی را حمل می کنند ، که امکان انتقال درج های 4 کیلوبایتی را فراهم می آورد. به طور کلی ، AAV بیان طولانی مدت ژن را از طریق ادغام کروموزومی فراهم می کند. یک محدودیت در استفاده از AAV مربوط به پاسخ ایمنی ناشی از تجویز مکرر است. با استفاده از یک سروتیپ AAV متفاوت برای هر بار استفاده مجدد ، این مشکل حل شده است. موضوع دیگر مربوط به ظرفیت بسته بندی محدود DNA خارجی در ذرات AAV نوترکیب است. این کمبود توسط طراحی وکتورهای دوگانه AAV برطرف شده است.
رتروویروسها دارای ژنوم ssRNA با ساختار پوششی هستند.این ویروس‌ها از جمله وکتورهایی هستند که ماده ژنتیکی خود را که شامل ژن جدید نیز می‌باشد،با کروموزوم سلول انسانی ادغام می‌کنند در حالیکه سایر ویروس‌ها همچون آدنوویروس‌ها،DNA خود را وارد هسته‌ی سلول می‌کنند اما این DNA با کروموزومی ادغام نمی‌شود.رتروویروسها می توانند حداکثر 8 کیلوبایت درج خارجی را در خود جای دهند و وکتورهای هدف استاندارد را برای برنامه های کاربردی ژن درمانی طولانی مدت نشان دهند. یکی از اشکالات رتروویروسها عدم توانایی آنها در آلوده کردن سلولهای تقسیم‌نشده است که سبب می‌شود استفاده از وکتورهای لنتی ویروسی برای ژن درمانی گسترش یابد. اگرچه لنتی ویروس ها متعلق به خانواده رتروویروسها هستند، اما این قابلیت را دارند که سلول های تقسیم شونده و غیر تقسیم شونده را با ایجاد کمترین سمیت سلولی،تحت تاثیر قرار دهند.
خطرات و چالش ها
مفهوم ژن درمانی ساده به نظر می رسد ، اما کاملاً پیچیده است و مشکلات و خطرات بیشماری وجود دارد که از ژن درمانی با استفاده از وکتورهای ویروسی جلوگیری می کند. ویروس ها معمولاً می توانند بیش از یک نوع سلول را آلوده کنند. بنابراین، هنگامی که از ناقل ویروسی برای انتقال ژن به بدن استفاده می شود ، ممکن است سلول های سالم و همچنین سلول های سرطانی را آلوده کند.
خطر دیگر این است که ممکن است ژن جدید در جای اشتباهی در DNA قرار بگیرد، احتمالاً باعث جهش مضر برای DNA یا حتی سرطان می شود. این در کارآزمایی های بالینی برای بیماران نقص ایمنی ترکیبی شدید وابسته به X (X-SCID) اتفاق افتاده است، که در آن سلولهای بنیادی خونساز با استفاده از یک رتروویروس با تراریختگی اصلاحی ترشح شده و این منجر به ایجاد لوسمی سلول T در 4 بیمار از 20 بیمار شد.
علاوه بر این، هنگامی که از ویروس ها برای انتقال DNA به سلول های بدن استفاده می شود، احتمال کمی وجود دارد که این DNA به طور ناخواسته وارد سلول های تولید مثلی بیمار شود. اگر این اتفاق بیفتد، ممکن است تغییراتی ایجاد کند که اگر بیمار پس از معالجه صاحب فرزند شود، ممکن است به او منتقل شود.
نگرانی های دیگر شامل این احتمال است که ژنهای منتقل شده بیش از حد بیان شوند و پروتئین از دست رفته ای را تولید کنند که مضر باشد. همچنین این که وکتور ویروسی می تواند یک واکنش ایمنی ایجاد کند و یا ویروس می تواند از بیمار به افراد دیگر یا محیط منتقل شود.
با این حال، پزشکان و دانشمندان در تلاش هستند تا مشکلات احتمالی موجود را برطرف کنند. آنها قبل از انجام آزمایشات بالینی در انسان از آزمایش حیوانات و سایر اقدامات احتیاطی برای شناسایی و جلوگیری از این خطرات استفاده می کنند.قبل از اینکه یک شرکت بتواند یک محصول ژن درمانی را برای استفاده در انسان به بازار عرضه کند و ژن درمانی عملا برای درمان یک بیمار مورد استفاده قرار بگیرد،دانشمندان باید از پس چالش‌های بسیاری بربیایند، از جمله این که باید آزمایش ژن درمانی از نظر ایمنی و اثربخشی انجام شود تا دانشمندان FDA بتوانند در نظر بگیرند که آیا خطرات درمانی با توجه به مزایای آن قابل قبول است یا خیر.همچنین باید بهترین راه‌ها را برای وارد کردن ژن‌ها و هدف قرار دادن سلولهای خاص پیدا کنندو نیز اطمینان حاصل کنند که ژن‌ها کاملا توسط بدن کنترل می‌شوند.
ژن درمانی این نوید را برای تبدیل دارو و ایجاد گزینه هایی برای بیمارانی که با بیماری های دشوار و حتی غیر قابل تحمل زندگی می کنند ، داشته است. از آنجا که دانشمندان به پیشرفتهای چشمگیری در این روش درمانی ادامه می دهند ، FDA متعهد است با بررسی سریع درمان های پیشگویی کننده که امکان نجات جان انسان ها را دارند ، به سرعت بخشیدن به پیشرفت کمک کند.
گردآورنده: سرکار خانم لیلا تنهایی