نوشته‌ها

استفاده از زهر مار و عقرب در تولید دارو

سایت ویستاژن در این مقاله به توضیح استفاده از زهر مار و عقرب در تولید دارو پرداخته است.

زهر عقرب 

با توجه به آمار بهداشت عمومی جهانی 1.5 میلیون مورد عقرب زدگی و 2000_3000 مرگ سالانه در سراسر جهان ثبت می شود. در حالی که در مناطق بزرگ نیمکره مانند ایالات متحده ، کانادا ، اروپا و روسیه و همچنین جنوب استرالیا گونه های عقرب موجود نیست حدود 2 میلیارد نفر در شمال صحرا آفریقا ، آفریقای جنوبی ، خاور نزدیک و میانه ، جنوب هند و … در معرض عقرب زدگی قرار می گیرند . تغییرات آب و هوا ، گسترش شهرها و مدیریت ضعیف بهداشت به طور مثال فقط در برزیل را از سال 2012 تا کنون مرگ در اثر سم عقرب را به بیش از دو برابر افزایش داده است . سم عقرب در صورت تزریق و ورود به بدن انسان ممکن است باعث عوارض شدید پزشکی و مرگ نابهنگام شود نوروتوکسین ها اجزای اصلی سم عقرب هستند ولی علاوه بر سموم عصبی ، طیف گسترده ای از سایر مولکول های زیست فعال را می توان در سم عقرب یافت . اگرچه این سم عارضه های زیادی را سبب می شود ولی منجر به کشف چندین پپتید سم عقرب با خواص درمانی جالب شده است . از این رو منبع ارزشمندی جهت توسعه ی روش های درمانی جدید علیه بیماری های موجود و در حال ظهور باشد . تنوع زیاد اجزای تشکیل دهنده ی سم عقرب دامنه ی وسیعی از مطالعات را در این زمینه سبب شده است . این مولکول ها از سم شناسی گرفته تا تولید مواد حشره کش و کاربرد های درمانی موجب شده تا توجه زیادی را به سمت خود جلب کند . نیاز فوری برای دسترسی به دارو و همچنین بهبود روش های درمانی برای طیف گسترده ایی از بیماری ها ، پژوهشگران را به مطالعه بر روی این سم علاقه مند کرده است . ظهور و گسترش میکروارگانیسم های AMR (Antimicrobial Resistance ) به طور افزاینده ، یک تهدید جدی برای سلامت عمومی جهانی محسوب می شود که پیش بینی شده است در سالهای آینده بسیار بدتر خواهد شد . در نتیجه اکتشاف مولکول های فعال زیستی جدید و نحوه ی عملکرد آنها برای توسعه ی داروهای ضد میکروبی ابزار مهمی برای بیماری های فعلی و آینده می باشد . بررسی ها نشان داده است که ده ها مولکول فعال زیستی مشتق شده از سم عقرب وجود دارد که حدود 100 مورد از آنها  که دارای خواص دارویی امیدوارکننده ایی هستند . اثرات میکروبی ، تقویت کننده کینین ، اثر سرکوب کننده سیستم ایمنی ، ضد درد و ضد سرطان از خواص مولکول های فعال زیستی مشتق شده از عقرب می باشد .

کشف داروهای ضد سرطانی و انتخابی که می توانند مستقیما روی تومور ها تاثیر بگذارند، نشان می دهد که به شیمی درمانی و داروهایی با عملکرد ضعیف کمک قابل توجهی می کنند . کلروتوکسین (CTx ) از سم L.quinquestriatus یک مولکول است که با کانال های کلرید تعامل دارد . CTx   اولین عامل مشتق شده از عقرب بود که دارای اثرات مهاری در برابر مهاجرت و تهاجم سلولی گلیوما (تومور سیستم عصبی مرکزی) می باشد و همچنین نفوذ در بافت تومور از مزیت های آن بشمار می رود. از زمان کشف CTx تحقیق بر سموم خام عقرب و سموم جداشده با فعالیت ضدسرطان به سرعت در حال رشد است و ترکیبات بسیار زیادی از این سموم گزارش شده است .

در سال 2019 زهرخام T.serrulatus از نظر احتمال ضدسرطان بودن در برابر تومور SiHa و رده های سلولی سرطان دهانه رحم HeLa نشان داد که سم باعث القای آپوپتوز در سلول های HeLa می شود . قبلا نتایج مشابهی از سموم خام M.martensii و H.liangi  بدست آمده بود .  این دو زهر از نظر اثرات بالقوه ضدسرطانی نسبت به سلول های HeLa و اثرات ضد تکثیری و القاکننده آپوپتوز را نشان می دهد .

علاوه بر کلروتوکسین که قبلا وارد آزمایشات بالینی شده است ، پپتید CPP_Ts که یک ابزار تحول درون هسته ای برای هدف قرار دادن سلول های سرطانی است ، می تواند در آینده نظر علاقه مندان زیادی را جلب کند.

با این حال ، قبل اینکه بیوتراپی های ناشی از سم استفاده شود و وارد بازار شوند ، باید بر تعدادی از مسائل تکنولوژیکی غلبه کند  ، از جمله دستیابی به مواد ( توکسین و سموم ) ، مشخص کردن اجزای سم جداشده ، ایجاد رویکرد های تولید ترکیبات جدید و کاهش تمایل بالقوه برای ایجاد مواد مطلق به ویژه برای درمان طولانی مدت . چندین نمونه از پروتئین ها و پپتید های مشتق شده از سم عقرب نتایج امیدوار کننده ایی را برای بیوتراپی های جدید نشان می دهد و می تواند نوید بزرگی برای بهره برداری از سم عقرب باشد.

با این حال ، تاثیرات قابل توجهی بر سلول های غیرسرطانی ندارد و تاثیر آن متوجه سلول ها و تومور های سرطانی است . علاوه بر این ، با آزمایش بر روی  زهر های A.crassicauda و L.quinquestriatus بر روی سلول های سرطانی پستان( MB_MDA_231) و روده بزرگ (HCT_8) با دوز مشخص نشان داد که باعث افزایش سلول های آپوپتیک و اکسیژن واکنش پذیر شده است . مشاهده ها بیانگر این موضوع است که این سموم خام می توانند چرخه ی سلولی را متوقف کنند و این خاصیت در یک نوع عقرب که ترکیبی از 5 نوع پپتید در ترکیبات آن کشف شده است ، وجود دارد . در سال 2018 مجموعه ای از سم  عقرب A.australis  و A.mauretanicus ایجاد کرد که منجر به کشف یک پپتید ضدسرطان قوی به نام Gonearrestide شد . این پپتید در برابر چندین رده سلول سرطانی روده بزرگ و گلیوما مورد آزمایش قرار گرفت . مطالعات گسترده در مورد سلول ها نشان داد که این پپتید از ویژگی بالایی نسبت به سلول های سرطانی برخوردار است و به طور قابل توجهی چرخه سلولی را در مرحله G1 متوقف می کند و بنابراین می تواند رشد تومور را به شدت مهار کند . این تحقیقات بر روی سلول های اپیتلیال انسان ، گلبول قرمز صورت گرفته و از سلول های سرطانی پروستات نتیجه ی مثبت و موفقیت آمیزی دریافت شده است .  علی رغم تولید نتایج امیدوارکننده ، تحقیقات بیشتر در مورد سموم خام عقرب مورد نیاز است و ترکیبات ضدسرطانی فعال را در میان سایر اجزای سم مشخص کند ، همچنان ادامه دارد .

پپتید های مورد بررسی نتایج گوناگونی را در اختیار قرار می دهند .برای مثال در پپتید Nav1.6 اثرات ضدتکثیری قوی وجود دارد در حالی که قادر به جلوگیری از مهاجرت سلولی نمی باشد . مطالعه ی دیگری در مورد AGAP و AGAP_SyPU2 از سم یک نوع عقرب نشان داد که خواص ضدتوموری در بدن موش را دارد و همچنین انتقال اپتیتیال – مزانشیمی مهاجرت و حمله به سلول سرطانی پستان و مهار کانال پروتون که از هدف های احتمالی سرطان است را دارا می باشد . سومین نوع پپتید Bmkn2 نشان داد که پپتید می تواند به صورت انتخابی آپوپتوز را در سلول های سرطانی القا کند در حالی که سلول های طبیعی را تا حد بسیار کمتری تحت تاثیر قرار می دهد. مطالعه ی جالب دیگر در مورد پپتید ها مربوط به RK1 از B.occitonus tonetanus است که خواص ضدسرطانی قوی ناشی از سرطان های گلیوبلاستوما و ملانوما دارد . تعداد انگشت شماری از مطالعات انجام شده بر روی مقالات پتانسیل استفاده از سم عقرب را به عنوان منبع کشف جدید برای درمان سرطان را دارد.

 

زهر مار 

داروی ضد سرطان ترکیبی از زهرمار و عقرب بر روی 4 نوع سرطان ریه، خون، رحم و سینه تاثیرگذار است. این دارو بر روی حیوانات آزمایشگاهی مورد آزمایش قرار گرفته است و بر روی کانال های سلولی و شل کنندگی عضلات موثر بوده است و بافت هدف سم بر سیستم عصبی، کلیه، ماهیچه ها و قلب است. نکته ی قابل توجه در آن اثرگذاری آن بر روی چند رده سلول سرطانی و تومور ها است . این دارو نتیجه ی چندین سال تحقیق بر روی سموم خام مار و عقرب است. تولید این دارو با محدودیت هایی همراه است به طور مثال گرفتن زهر از مار با دشواری هایی همراه است و مقدار آن نیز محدود است همچنین تغذیه و میزان رطوبت محیط برای مار های پرورشی باید دقیق باشد و این نکته را نیز باید در نظر داشت که مار های پرورشی به اندازه ی مار های طبیعیسم مطلوبی را تولید نمی کنند . حدود 90 درصد زهر شامل پروتیئن است که 26 نوع آنزیم را دربر دارد. همچنین قوی ترین عامل انعقاد خون در زهرمار وجود دارد . سم پس از ورود به بدن بیشترین تاثیر را بر سیستم عصبی و قلب دارد . استفاده ی دیگر آن در سکته ی قلبی و مغزی است که با تزریق آن خون رقیق شده و باعث از بین رفتن لخته ی خون می شود اما چگونگی رساندن این سم به مغز عاملی است که مانع استفاده از آن می شود. همچنین زهرمار به دلیل آنزیم فسفولیپاز در درمان تومور موثر است .

گردآورنده: سرکار خانم ایدا مظفرزاده

/0 دیدگاه /توسط

طراحی دارو

سایت ویستاژن در این مقاله به توضیح روش طراحی دارو پرداخته است

طراحی دارو

کشف دارو فرایندی است که از طریق آن داروهای بالقوه جدید با استفاده از ترکیبی از اعمال محاسباتی، آزمایشگاهی، ترجمه ای و مدل های بالینی شناسایی می شوند. علی رغم پیشرفت های بیوتکنولوژی و درک سیستم های بیولوژیکی، کشف دارو هنوز یک فرایند طولانی، پرهزینه و دشوار است. طراحی دارو فرایندی ابداعی برای یافتن داروهای جدید بر اساس شناخت یک هدف بیولوژیکی است. از ابتدایی ترین مفهوم ، طراحی دارو شامل طراحی مولکول هایی است که از نظر شکل و بارگیری با مولکول هدفی که با آنها تعامل و پیوند دارند، مکمل هستند. در واقع برخلاف روشهای سنتی کشف دارو که به آزمایش و آزمون و خطا از مواد شیمیایی بر روی سلول های حیوانات و مطابقت اثرات ظاهری با درمان ها تکیه می کنند ، طراحی منطقی دارو (که به آن نیز داروسازی معکوس گفته می شود) با این فرضیه آغاز می شود که تعدیل هدف بیولوژیکی خاص ممکن است دارای ارزش درمانی باشد. برای اینکه یک ماکرومولکول به عنوان هدف دارویی انتخاب شود، دو مورد اطلاعات ضروری لازم است. اول این که شواهدی وجود داشته باشد که نشان دهد تعدیل هدف، سبب اصلاح بیماری خواهد شد. این دانش ممکن است بعنوان مثال، مطالعات روی بیماری باشد که ارتباط بین جهش در هدف بیولوژیکی و حالات خاص بیماری را نشان می دهد. دوم اینکه هدف ” داروپذیر” است. این بدان معنی است که قادر به اتصال به یک مولکول کوچک است و فعالیت آن توسط مولکول کوچک قابل تعدیل است.
یک هدف بیومولکولی (که معمولاً پروتئین یا اسید نوکلئیک است) یک مولکول کلیدی است که در یک مسیر خاص متابولیک یا سیگنالینگ قرار دارد که با یک بیماری خاص یا با نوعی عفونت یا بقای یک پاتوژن میکروبی مرتبط است. اهداف بالقوه داروهای لزوماً باعث ایجاد بیماری نمی شوند بلکه باید به طور کلی اصلاح بیماری شوند. در بعضی موارد ، مولکولهای کوچک برای تقویت یا مهار عملکرد هدف در مسیر اصلاح بیماری خاص طراحی خواهند شد که مکمل محل اتصال هدف هستند. مولکولهای کوچک (داروها) می توانند به گونه ای طراحی شوند که بر روی سایر مولکولهای مهم “خارج از هدف” (که اغلب به عنوان ضد هدف شناخته می شوند) تأثیر نگذارند ، زیرا فعل و انفعالات دارویی با مولکول های خارج از هدف ممکن است منجر به عوارض جانبی نامطلوب شود. با توجه به شباهت در سایت های اتصال ، اهداف نزدیک که مشخص می شوند از طریق همسانی توالی ، بیشترین احتمال واکنش متقاطع و از این رو بالاترین پتانسیل اثر جانبی را دارند.
پس از شناسایی یک هدف مناسب ، هدف معمولاً کلون شده و تولید و تصفیه می شود. پروتئین خالص شده سپس برای ایجاد یک روش غربالگری استفاده می شود. علاوه بر این ، ممکن است ساختار سه بعدی هدف مشخص شود.
جستجوی مولکول های کوچک که به هدف وصل می شوند با غربالگری کتابخانه های ترکیبات دارویی بالقوه آغاز می شود.
• غربالگری مجازی: در غربالگری مجازی کتابخانه های بسیار بزرگ از مولکول های کوچک توسط رایانه مورد بررسی قرار می گیرد تا ساختار هایی که قابلیت اتصال به ترکیب هدف مورد نظر ما را دارند شناسایی شوند. غربالگری مجازی به دو دسته تقسیم می شود: غربالگری مبتنی بر ساختار و غربالگری مبتنی بر لیگاند

• طراحی داروی مبتنی بر لیگاند

طراحی مبتنی بر لیگاند (یا طراحی داروی غیرمستقیم) به دانش سایر مولکولهای وابسته به هدف بیولوژیکی متکی است. این مولکولهای دیگر ممکن است برای استخراج یک مدل فارماکوفور که حداقل ویژگیهای ساختاری لازم را در یک مولکول برای اتصال به هدف تعیین می کند ، مورد استفاده قرار گیرند. به عبارت دیگر، ممکن است الگویی از هدف بیولوژیکی بر اساس دانش آنچه به آن پیوند می زند ساخته شود و این مدل به نوبه خود ممکن است برای طراحی موجودات مولکولی جدید که با هدف تعامل دارند ، ساخته شود.از طرف دیگر، یک رابطه ساختار-فعالیت کمی (QSAR) ، که در آن همبستگی بین خصوصیات محاسبه شده مولکولها و فعالیت بیولوژیکی تجربی آنها تعیین می شود ، ممکن است حاصل شود. این روابط QSAR به نوبه خود ممکن است برای پیش بینی فعالیت آنالوگ های جدید مورد استفاده قرار گیرد. در ادامه به تشریح مفاهیم مدل‌سازی فارماکوفور و تکنیک QSAR پرداخته خواهد شد.

QSAR 

با ایجاد تغییرات کوچک روی گروه های عاملی ترکیب رهبر(lead) میتوان ویژگی‌های فارماکولوژیکی ترکیب را عوض کرد. بنابراین با استفاده از ترکیب پیش رو داروهای مختلف ساخته شده و پس از آزمون های تجربی بهترین ترکیب انتخاب میشود. این فرآیند به SAR یا رابطه فعالیت با ساختار مشهور است. Q اصول کمی و عددی SAR است و روشی برای درک ارتباط بین ساختار و عملکرد ترکیبات می باشد.

مدل سازی فارماکوفوری

 مدل‌سازی فارماکوفوری در طراحی و کشف ترکیبات رهبر بسیار کارآمد است. مدل فارماکوفور مجموعه‌ای از خصوصیات استریک و الکترواستاتیکی است که بر هم کنش های بهینه با یک هدف زیستی خاص را ایجاد می‌کند. در واقع یک فارماکوفور وجود خارجی نداشته و فقط مفهومی انتزاعی است که ویژگی های مورد نیاز برای برهم کنش موثر با هدف دارو را ارائه می‌دهد. مدل فارماکوفوری را می توان از طریق ساختار یعنی از طریق جستجوی نقاط برهمکنش ممکن بین لیگاند و ماکرومولکول ایجاد کرد. همچنین با مدلسازی لیگاند محور از طریق روی هم تراز کردن مولکول های فعال و مشخص نمودن ویژگی های مشترک بین آنها نیز انجام می گیرد. به طور کلی ،جستجوی مجازی از طریق فارماکوفور یک مدل را به عنوان الگو ارائه می دهد و در ادامه مولکولهایی که از لحاظ شیمیایی شبیه آنها باشند جست‌وجو می‌شوند.

• طراحی دارویی مبتنی بر ساختار

طراحی دارویی مبتنی بر ساختار (یا طراحی داروی مستقیم) به دانش سه بعدی ساختار هدف بیولوژیکی بدست آمده از طریق روش هایی مانند کریستالوگرافی اشعه ایکس یا طیف سنجی NMR متکی است. اگر یک ساختار آزمایشی از یک هدف در دسترس نباشد ، ممکن است بر اساس ساختار تجربی یک پروتئین مرتبط ، مدل همسانی از هدف ایجاد شود. با استفاده از ساختار هدف بیولوژیکی ، داروهای کاندیدایی که پیش بینی می شوند با میل بالایی به هدف وصل شوند، طراحی شوند. روشهای مختلف محاسباتی خودکار دیگر ممکن است برای نشان دادن نامزدهای دارویی جدید مورد استفاده قرار گیرد.
طراحی دارویی مبتنی بر ساختار سعی دارد با استفاده از اصول شناخت مولکولی از ساختار پروتئین ها به عنوان پایه ای برای طراحی لیگاند های جدید استفاده کند. اتصال زیاد با هدف به طور کلی مطلوب است زیرا منجر به داروهای مؤثرتر با عوارض جانبی کمتری می شود. بنابراین ، یکی از مهمترین اصول برای طراحی یا بدست آوردن لیگاند های جدید بالقوه ، پیش بینی میل اتصال یک لیگاند خاص به هدف خود (و ضد هدف های شناخته شده) و استفاده از میل ترکیبی پیش بینی شده به عنوان معیاری برای انتخاب است.
یک تابع تجربی هدفمند اولیه برای توصیف انرژی اتصال لیگاندها به گیرنده ها شکل گرفته که به تعریف زیر میباشد:

ΔGbinding = ΔGdesolvation + ΔGmotion + ΔGconfiguration + ΔGinteraction

• طراحی دارو به کمک رایانه

اساسی ترین هدف در طراحی دارو ، پیش بینی این است که آیا یک مولکول مشخص به یک هدف وصل می شود و اگر چنین است ، چقدر قوی است. مکانیک مولکولی یا دینامیک مولکولی اغلب برای برآورد قدرت تعامل بین مولکولی بین مولکول کوچک و هدف بیولوژیکی آن استفاده می شود. این روشها همچنین برای پیش بینی ترکیب مولکول کوچک و مدل سازی تغییرات کنفورماسیونی در هدف مورد استفاده قرار می گیرد که ممکن است هنگام اتصال مولکول کوچک به آن اتفاق بیفتد.
داکینگ مولکولی از جمله روش هایی است که میزان برهمکنش بین مولکولها را مشخص می‌کند و به کمک آن می‌توان مناسب ترین جهت گیری ممکن را برای لیگاند انتخاب کرد در این تکنیک نتایج حاصله توسط تابع درجه بندی آماری تحلیل شده و مقادیر عددی با عنوان درجه داکینگ به انرژی اینتراکشن مولکولهای مورد نظر داده می‌شود و همچنین اشکال سه بعدی از حالت اتصال لیگاند و ماکرومولکول به دست می آید.

فارماکوکینتیک طراحی دارو

• داروها باید قطبی باشند؛ در شرایط آبی محلول درآیند تا بتوانند با اهداف مولکولی در تعامل باشند.
• داروها باید چرب باشند؛ برای عبور از غشاهای سلولی.

•اجتناب از دفع سریع
•داروها باید دارای خصوصیات آبگریز و لیپوفیلی باشند.

•بسیاری از داروها پایه های ضعیف با 6-8=pKa هستند.

روشهای طراحی دارو

رویکردهای مختلفی که در طراحی دارو استفاده می شود شامل موارد زیر است
1) غربالگری تصادفی ترکیبات مصنوعی یا مواد شیمیایی و محصولات طبیعی با روشهای ارزش سنجی.
2) آماده سازی ترکیبات جدید بر اساس ساختارهای شناخته شده از مواد بیولوژیکی فعال و طبیعی با منشاء گیاهی و جانوری ، یعنی اسکلت پیش‌رو یا رهبر (lead)
3) تهیه آنالوگ‌های ساختاری پیش‌رو با افزایش فعالیتهای بیولوژیکی
4) کاربرد اصل بیوواستروتیک.

داروها و روشهای محاسباتی برای بهبود این روشهای درمانی مبتنی بر پروتئین نیز پیشرفتهای چشمگیری داشته اند. توسعه و کشف دارو شامل تحقیقات بالینی درمورد مدلهای مبتنی بر سلول و حیوانات و آزمایشهای بالینی بر روی انسان است و درنهایت برای رسیدن به تصویب نظارتی به منظور بازاریابی دارو اقدام می‌شود. کشف داروهای مدرن شامل شناسایی بازدیدهای غربالگری ، شیمی دارویی و بهینه سازی آن بازدیدها برای افزایش میل انتخابی (برای کاهش پتانسیل عوارض جانبی) ، افزایش اثربخشی، قدرت و پایداری متابولیک (برای افزایش نیمه عمر) است. پس از مشخص شدن ترکیبی که تمام این الزامات را برآورده سازد ، روند تولید دارو قبل از آزمایشات بالینی آغاز می شود.

گردآورنده: سرکار خانم لیلا تنهایی

/0 دیدگاه /توسط