طراحی دارو

سایت ویستاژن در این مقاله به توضیح روش طراحی دارو پرداخته است

طراحی دارو

کشف دارو فرایندی است که از طریق آن داروهای بالقوه جدید با استفاده از ترکیبی از اعمال محاسباتی، آزمایشگاهی، ترجمه ای و مدل های بالینی شناسایی می شوند. علی رغم پیشرفت های بیوتکنولوژی و درک سیستم های بیولوژیکی، کشف دارو هنوز یک فرایند طولانی، پرهزینه و دشوار است. طراحی دارو فرایندی ابداعی برای یافتن داروهای جدید بر اساس شناخت یک هدف بیولوژیکی است. از ابتدایی ترین مفهوم ، طراحی دارو شامل طراحی مولکول هایی است که از نظر شکل و بارگیری با مولکول هدفی که با آنها تعامل و پیوند دارند، مکمل هستند. در واقع برخلاف روشهای سنتی کشف دارو که به آزمایش و آزمون و خطا از مواد شیمیایی بر روی سلول های حیوانات و مطابقت اثرات ظاهری با درمان ها تکیه می کنند ، طراحی منطقی دارو (که به آن نیز داروسازی معکوس گفته می شود) با این فرضیه آغاز می شود که تعدیل هدف بیولوژیکی خاص ممکن است دارای ارزش درمانی باشد. برای اینکه یک ماکرومولکول به عنوان هدف دارویی انتخاب شود، دو مورد اطلاعات ضروری لازم است. اول این که شواهدی وجود داشته باشد که نشان دهد تعدیل هدف، سبب اصلاح بیماری خواهد شد. این دانش ممکن است بعنوان مثال، مطالعات روی بیماری باشد که ارتباط بین جهش در هدف بیولوژیکی و حالات خاص بیماری را نشان می دهد. دوم اینکه هدف ” داروپذیر” است. این بدان معنی است که قادر به اتصال به یک مولکول کوچک است و فعالیت آن توسط مولکول کوچک قابل تعدیل است.
یک هدف بیومولکولی (که معمولاً پروتئین یا اسید نوکلئیک است) یک مولکول کلیدی است که در یک مسیر خاص متابولیک یا سیگنالینگ قرار دارد که با یک بیماری خاص یا با نوعی عفونت یا بقای یک پاتوژن میکروبی مرتبط است. اهداف بالقوه داروهای لزوماً باعث ایجاد بیماری نمی شوند بلکه باید به طور کلی اصلاح بیماری شوند. در بعضی موارد ، مولکولهای کوچک برای تقویت یا مهار عملکرد هدف در مسیر اصلاح بیماری خاص طراحی خواهند شد که مکمل محل اتصال هدف هستند. مولکولهای کوچک (داروها) می توانند به گونه ای طراحی شوند که بر روی سایر مولکولهای مهم “خارج از هدف” (که اغلب به عنوان ضد هدف شناخته می شوند) تأثیر نگذارند ، زیرا فعل و انفعالات دارویی با مولکول های خارج از هدف ممکن است منجر به عوارض جانبی نامطلوب شود. با توجه به شباهت در سایت های اتصال ، اهداف نزدیک که مشخص می شوند از طریق همسانی توالی ، بیشترین احتمال واکنش متقاطع و از این رو بالاترین پتانسیل اثر جانبی را دارند.
پس از شناسایی یک هدف مناسب ، هدف معمولاً کلون شده و تولید و تصفیه می شود. پروتئین خالص شده سپس برای ایجاد یک روش غربالگری استفاده می شود. علاوه بر این ، ممکن است ساختار سه بعدی هدف مشخص شود.
جستجوی مولکول های کوچک که به هدف وصل می شوند با غربالگری کتابخانه های ترکیبات دارویی بالقوه آغاز می شود.
• غربالگری مجازی: در غربالگری مجازی کتابخانه های بسیار بزرگ از مولکول های کوچک توسط رایانه مورد بررسی قرار می گیرد تا ساختار هایی که قابلیت اتصال به ترکیب هدف مورد نظر ما را دارند شناسایی شوند. غربالگری مجازی به دو دسته تقسیم می شود: غربالگری مبتنی بر ساختار و غربالگری مبتنی بر لیگاند

• طراحی داروی مبتنی بر لیگاند

طراحی مبتنی بر لیگاند (یا طراحی داروی غیرمستقیم) به دانش سایر مولکولهای وابسته به هدف بیولوژیکی متکی است. این مولکولهای دیگر ممکن است برای استخراج یک مدل فارماکوفور که حداقل ویژگیهای ساختاری لازم را در یک مولکول برای اتصال به هدف تعیین می کند ، مورد استفاده قرار گیرند. به عبارت دیگر، ممکن است الگویی از هدف بیولوژیکی بر اساس دانش آنچه به آن پیوند می زند ساخته شود و این مدل به نوبه خود ممکن است برای طراحی موجودات مولکولی جدید که با هدف تعامل دارند ، ساخته شود.از طرف دیگر، یک رابطه ساختار-فعالیت کمی (QSAR) ، که در آن همبستگی بین خصوصیات محاسبه شده مولکولها و فعالیت بیولوژیکی تجربی آنها تعیین می شود ، ممکن است حاصل شود. این روابط QSAR به نوبه خود ممکن است برای پیش بینی فعالیت آنالوگ های جدید مورد استفاده قرار گیرد. در ادامه به تشریح مفاهیم مدل‌سازی فارماکوفور و تکنیک QSAR پرداخته خواهد شد.

QSAR 

با ایجاد تغییرات کوچک روی گروه های عاملی ترکیب رهبر(lead) میتوان ویژگی‌های فارماکولوژیکی ترکیب را عوض کرد. بنابراین با استفاده از ترکیب پیش رو داروهای مختلف ساخته شده و پس از آزمون های تجربی بهترین ترکیب انتخاب میشود. این فرآیند به SAR یا رابطه فعالیت با ساختار مشهور است. Q اصول کمی و عددی SAR است و روشی برای درک ارتباط بین ساختار و عملکرد ترکیبات می باشد.

مدل سازی فارماکوفوری

 مدل‌سازی فارماکوفوری در طراحی و کشف ترکیبات رهبر بسیار کارآمد است. مدل فارماکوفور مجموعه‌ای از خصوصیات استریک و الکترواستاتیکی است که بر هم کنش های بهینه با یک هدف زیستی خاص را ایجاد می‌کند. در واقع یک فارماکوفور وجود خارجی نداشته و فقط مفهومی انتزاعی است که ویژگی های مورد نیاز برای برهم کنش موثر با هدف دارو را ارائه می‌دهد. مدل فارماکوفوری را می توان از طریق ساختار یعنی از طریق جستجوی نقاط برهمکنش ممکن بین لیگاند و ماکرومولکول ایجاد کرد. همچنین با مدلسازی لیگاند محور از طریق روی هم تراز کردن مولکول های فعال و مشخص نمودن ویژگی های مشترک بین آنها نیز انجام می گیرد. به طور کلی ،جستجوی مجازی از طریق فارماکوفور یک مدل را به عنوان الگو ارائه می دهد و در ادامه مولکولهایی که از لحاظ شیمیایی شبیه آنها باشند جست‌وجو می‌شوند.

• طراحی دارویی مبتنی بر ساختار

طراحی دارویی مبتنی بر ساختار (یا طراحی داروی مستقیم) به دانش سه بعدی ساختار هدف بیولوژیکی بدست آمده از طریق روش هایی مانند کریستالوگرافی اشعه ایکس یا طیف سنجی NMR متکی است. اگر یک ساختار آزمایشی از یک هدف در دسترس نباشد ، ممکن است بر اساس ساختار تجربی یک پروتئین مرتبط ، مدل همسانی از هدف ایجاد شود. با استفاده از ساختار هدف بیولوژیکی ، داروهای کاندیدایی که پیش بینی می شوند با میل بالایی به هدف وصل شوند، طراحی شوند. روشهای مختلف محاسباتی خودکار دیگر ممکن است برای نشان دادن نامزدهای دارویی جدید مورد استفاده قرار گیرد.
طراحی دارویی مبتنی بر ساختار سعی دارد با استفاده از اصول شناخت مولکولی از ساختار پروتئین ها به عنوان پایه ای برای طراحی لیگاند های جدید استفاده کند. اتصال زیاد با هدف به طور کلی مطلوب است زیرا منجر به داروهای مؤثرتر با عوارض جانبی کمتری می شود. بنابراین ، یکی از مهمترین اصول برای طراحی یا بدست آوردن لیگاند های جدید بالقوه ، پیش بینی میل اتصال یک لیگاند خاص به هدف خود (و ضد هدف های شناخته شده) و استفاده از میل ترکیبی پیش بینی شده به عنوان معیاری برای انتخاب است.
یک تابع تجربی هدفمند اولیه برای توصیف انرژی اتصال لیگاندها به گیرنده ها شکل گرفته که به تعریف زیر میباشد:

ΔGbinding = ΔGdesolvation + ΔGmotion + ΔGconfiguration + ΔGinteraction

• طراحی دارو به کمک رایانه

اساسی ترین هدف در طراحی دارو ، پیش بینی این است که آیا یک مولکول مشخص به یک هدف وصل می شود و اگر چنین است ، چقدر قوی است. مکانیک مولکولی یا دینامیک مولکولی اغلب برای برآورد قدرت تعامل بین مولکولی بین مولکول کوچک و هدف بیولوژیکی آن استفاده می شود. این روشها همچنین برای پیش بینی ترکیب مولکول کوچک و مدل سازی تغییرات کنفورماسیونی در هدف مورد استفاده قرار می گیرد که ممکن است هنگام اتصال مولکول کوچک به آن اتفاق بیفتد.
داکینگ مولکولی از جمله روش هایی است که میزان برهمکنش بین مولکولها را مشخص می‌کند و به کمک آن می‌توان مناسب ترین جهت گیری ممکن را برای لیگاند انتخاب کرد در این تکنیک نتایج حاصله توسط تابع درجه بندی آماری تحلیل شده و مقادیر عددی با عنوان درجه داکینگ به انرژی اینتراکشن مولکولهای مورد نظر داده می‌شود و همچنین اشکال سه بعدی از حالت اتصال لیگاند و ماکرومولکول به دست می آید.

فارماکوکینتیک طراحی دارو

• داروها باید قطبی باشند؛ در شرایط آبی محلول درآیند تا بتوانند با اهداف مولکولی در تعامل باشند.
• داروها باید چرب باشند؛ برای عبور از غشاهای سلولی.

•اجتناب از دفع سریع
•داروها باید دارای خصوصیات آبگریز و لیپوفیلی باشند.

•بسیاری از داروها پایه های ضعیف با 6-8=pKa هستند.

روشهای طراحی دارو

رویکردهای مختلفی که در طراحی دارو استفاده می شود شامل موارد زیر است
1) غربالگری تصادفی ترکیبات مصنوعی یا مواد شیمیایی و محصولات طبیعی با روشهای ارزش سنجی.
2) آماده سازی ترکیبات جدید بر اساس ساختارهای شناخته شده از مواد بیولوژیکی فعال و طبیعی با منشاء گیاهی و جانوری ، یعنی اسکلت پیش‌رو یا رهبر (lead)
3) تهیه آنالوگ‌های ساختاری پیش‌رو با افزایش فعالیتهای بیولوژیکی
4) کاربرد اصل بیوواستروتیک.

داروها و روشهای محاسباتی برای بهبود این روشهای درمانی مبتنی بر پروتئین نیز پیشرفتهای چشمگیری داشته اند. توسعه و کشف دارو شامل تحقیقات بالینی درمورد مدلهای مبتنی بر سلول و حیوانات و آزمایشهای بالینی بر روی انسان است و درنهایت برای رسیدن به تصویب نظارتی به منظور بازاریابی دارو اقدام می‌شود. کشف داروهای مدرن شامل شناسایی بازدیدهای غربالگری ، شیمی دارویی و بهینه سازی آن بازدیدها برای افزایش میل انتخابی (برای کاهش پتانسیل عوارض جانبی) ، افزایش اثربخشی، قدرت و پایداری متابولیک (برای افزایش نیمه عمر) است. پس از مشخص شدن ترکیبی که تمام این الزامات را برآورده سازد ، روند تولید دارو قبل از آزمایشات بالینی آغاز می شود.

گردآورنده: سرکار خانم لیلا تنهایی

0 پاسخ

دیدگاه خود را ثبت کنید

تمایل دارید در گفتگوها شرکت کنید؟
در گفتگو ها شرکت کنید.

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد.

یک + سه =